一文匯總 | MSI-H結直腸癌免疫治療臨床進展

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轉移性結直腸癌(mCRC)有多種治療方式,但療效較不睬想。近些年來,免疫治療取得了較猛進展,免疫搜檢點按捺劑施展了主導感化。免疫治療在一些范疇的究竟限制了其普遍使用,而微衛星高度不不亂性(MSI-H)或錯配修復缺陷(dMMR)對免疫搜檢點按捺劑敏感,這為晚期患者供應了新的治療選擇。本文回首了今朝PD-1/PD-L1按捺劑單藥或結合治療在CRC中的臨床試驗,商議了PD-1/PD-L1按捺劑今朝和將來存在的挑戰。

[原創文章:www.zkvpvj.live]


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結直腸癌和MSI-H


結直腸癌(CRC)是世界局限內男性的第三常見癌癥,女性的第二常見癌癥,55%的病例發生在較蓬勃區域,估計約一半的CRC患者在隨訪時會有肝轉移。


大多數CRC患者對免疫治療不敏感,或者的原因包羅T細胞浸潤缺乏、1型T輔助細胞削減等。研究者已測驗了好多分型以測試分歧治療的敏感性,比共識分子亞型CMS1-4。


微衛星不不亂(MSI


DNA錯配修復(MMR)功能顯現非常時,微衛星顯現的復制錯誤得不到改正并絡續累積,使微衛星序列長度或堿基構成發生改變,稱為微衛星不不亂性 (MSI),MSI可分為三類:微衛星高度不不亂(MSI-H)、微衛星低度不不亂性(MSI-L)和微衛星不亂(MSS)。MSI-H在分歧癌種中的發生率存在較大差別,其在子宮內膜癌、胃癌和結直腸癌中發生率較高。


MSI-H/dMMR見于15%~20%的II期和III期CRC患者中,與pMMR患者比擬有更好的預后。僅5% mCRC患者存在dMMR且預后較差。


MSI是II期結直腸癌患者的預后因子,還可作為晚期實體瘤免疫治療療效的展望因子。今朝,NCCN指南、CSCO指南中都介紹所有結直腸癌患者應進行MSI檢測。MSI檢測對結直腸癌患者具有主要意義。今朝,針對MSI結直腸癌今朝已開展了多項研究,本文總結了免疫搜檢點按捺劑在MSI-H或MSI-L或MSS結直腸癌中開展的相關研究進展。


免疫按捺劑單藥治療


01

帕博利珠單抗


首個在微衛星不不亂CRC中發現療效的藥物是帕博利珠單抗,這項研究檢測了帕博利珠單抗(10mg/kg)在三組患者中的活性,離別是MSI-H/dMMR轉移性結直腸癌、pMMR轉移性結直腸癌和dMMR非結直腸癌患者,20周時,MSI-H/dMMR mCRC患者的總緩解率為40%(4/10),PFS率為78%,而pMMR mCRC患者的客觀緩解率(ORR)為0%,PFS率僅11%。此后,2017年5月,帕博利珠單抗成為首個獲FDA核準用于MSI-H“不分瘤種”的免疫藥物。


隨后的KEYNOTE-028研究中,評估了帕博利珠單抗在PD-L1陽性晚期實體瘤中的療效。在CRC隊列中的究竟已揭橥,首要終點是平安性和總緩解率,究竟再次驗證了帕博利珠單抗僅在1例MSI-H患者中有較好的活性。


KEYNOTE-164研究評估了帕博利珠單抗在經治MSI-H mCRC患者中的療效,研究納入63例患者,最新究竟顯露,ORR為32%,中位PFS為4.1個月,中位OS未達到,1年PFS率為41%,1年OS率為76%,究竟顯露,帕博利珠單抗在經治MSI-H CRC患者中有持久的抗腫瘤活性。今朝,研究究竟有待在更大型研究中進一步驗證。


021

納武利尤單抗


納武利尤單抗在I期研究中僅發現1例(共14例mCRC)患者發生了持久的完全緩解,同樣,在296例患者的II期研究中發現其在mCRC患者中療效欠安,僅1例緩解的患者存在MSI-H/dMMR。II期CheckMate 142研究為納武利尤單抗在dMMR mCRC患者中的應用供應了更多證據,研究納入74例dMMR CRC患者,23例應答者中有8例患者發生持久的緩解(12個月以上),1年PFS率和OS率離別為50%和73%,生活質量也顯著改善。


表1 PD-1/PD-L1按捺劑的臨床研究究竟


免疫結合治療


大部門(約95%)mCRC患者并不存在MSI-H/dMMR,基于之前免疫治療在未經篩選患者中的較差療效,好多結合治療(局部治療、化療、靶向治療)正在進行中(表1),更大規模在篩選或非篩選人群中的研究也正在進行(表2、3)。


表2  PD-L/PD-L1按捺劑的I/II期研究

表3  PD-L/PD-L1按捺劑的II/III期研究 


CheckMate 142的一個研究隊列中,評估了納武利尤單抗+伊匹木單抗用于先前至少接管2種治療的MSI-H/dMMR患者的療效,究竟顯露,該結合治療的ORR為55%,12個周疾病掌握率為80%,1年PFS率和OS率離別為71%和85%。而該結合治療在一線治療中也顯露出療效和低毒性,ORR達60%,疾病掌握率達84%,7%的患者獲得完全緩解。


帕博利珠單抗+化療也正在臨床研究中。一項II期研究評估了帕博利珠單抗+Azacytidine用于經治mCRC患者的療效,該結合治療在MSS患者中顯露出必然的抗腫瘤活性。


另一項II期研究評估了帕博利珠單抗+mFOLFOX6用于初治或弗成切除CRC患者的療效,值得注重的是,1例dMMR患者在治療2個月后切除并顯露完全病理緩解。


此外,阿特珠單抗+FOLFOX+貝伐珠單抗用于CRC臨床研究正在進行中,初步究竟顯露出增加的抗腫瘤活性。


IMblaze370研究索求了阿特珠結合cobimetinib用于MSS/MSI-L患者的療效,近期究竟顯露該研究未達到首要終點。


商議和總結


好多患者或者對免疫搜檢點按捺劑發生了原發或繼發性耐藥,耐藥性研究和包羅PD-1/PD-L1、CTLA-4、LAG-3、OX-40、TIM-3等在內的免疫結合治療是將來研究的重點和熱點,化療和放射治療能增加免疫療效的研究也正在索求。


在曩昔20年中,結直腸癌患者的預后已獲得較大改善,個中全身療法和免疫治療施展了主導感化,免疫搜檢點按捺劑在MSI-H/MSI患者中顯出了療效,但MSI-H/MSI僅占mCRC患者的5%,將免疫治療的應用擴大到MSS人群毫無疑問是下一個但布滿挑戰的一步。


參考文獻:

1.Oliveira AF, Bretes L, Furtado I.Review of PD-1/PD-L1 Inhibitors in Metastatic dMMR/MSI-H Colorectal Cancer. Front Oncol. 2019 May 14;9:396. doi: 10.3389/fonc.2019.00396. eCollection 2019.

2. 結直腸癌及其他相關實體瘤微衛星不不亂性檢測中國專家共識[J]. 實用腫瘤雜志, 2019, 34(5):381-389.


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